科学家们早就知道癌细胞通常有额外的染色体,但这些额外的遗传物质究竟在做什么?
耶鲁大学团队的最新研究终于给出了答案。人类细胞中通常有 23 对染色体。多出的染色体被称为非整倍体。7 月 6 日发表在《科学》(Science)杂志上的这项研究显示,这些多余的染色体可用于促进肿瘤生长,并可作为治疗癌症的新途径。
这项研究由约翰-霍普金斯大学医学院的博士生 Vishruth Girish 和冷泉港实验室的博士后研究员 Asad Lakhani 共同领导,两人都曾在资深学术作者 Jason Sheltzer 博士的实验室工作过。
耶鲁大学医学院外科助理教授谢尔特泽说:“例如,如果你观察正常的皮肤或正常的肺组织,99.9% 的细胞都有正确的染色体数目。但我们100多年前就知道,几乎所有癌症都是非整倍体。”
研究人员不确定额外的染色体是否首先导致癌症,还是因为癌症而发生突变。以前,他们能够观察到额外的染色体,但没有办法改变它们--CRISPR 的出现让他们茅塞顿开。
Sheltzer的团队利用基因编辑技术提出了一种新方法,可以消除癌细胞中的整条染色体并进行观察。他们把这项技术称为“利用CRISPR靶向技术恢复非整倍体细胞中的染色体切除”,或ReDACT。
研究人员观察了黑色素瘤、胃癌和卵巢癌的细胞系,移除了1号染色体的额外拷贝,1号染色体与疾病进展有关,发生在癌症发展的早期。
Sheltzer说,当多余的染色体被移除后,癌细胞就失去了形成肿瘤的能力。研究人员怀疑癌细胞可能有“非整倍体瘾”。他们还发现,当多个基因的比例过高时,会刺激癌细胞生长。
那么,制药商如何利用这一点来开发新的治疗方法呢?研究人员怀疑,某些基因的过度表达是肿瘤的薄弱点。之前的研究表明,某些药物的启动需要1号染色体上的一个基因。
研究小组发现,如果该染色体有额外的拷贝,那么癌症就会对药物更加敏感。鉴于这种敏感性,药物甚至可以促进没有额外染色体的细胞系的生长——这意味着细胞癌变和扩散的可能性更小。
Sheltzer说:“这告诉我们,非整倍体细胞有可能成为癌症的治疗靶点。几乎所有癌症都是非整倍体,因此,如果你有办法选择性地靶向那些非整倍体细胞,那么从理论上讲,这可能是一种靶向癌症的好方法,同时对正常、非癌组织的影响最小。”
Sheltzer说,下一步的工作是开始动物模型的研究,考虑哪些药物可以最好地靶向多余的染色体,或许还可以与制药公司合作,将这种方法推向临床试验。
参考资料:
1. CRISPR solves mystery of why cancer cells have extra chromosomes. https://www.fiercebiotech.com/research/crispr-helps-solve-100-year-mystery-why-cancer-cells-have-extra-chromosomes