奥贝胆酸的过去、现在与未来
2020-08-07

本文小编与大家一起回顾奥贝胆酸(OCA)的发现和概念认证,从批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化,到目前正在进行的非酒精性脂肪性肝病的临床试验进展。



OCA治疗NASH的上市申请被延迟

由于冠状病毒的大流行,两种抗感染药物(羟化氯喹和雷姆斯地韦)重新成为生物医学媒体关注的焦点。除此之外,在3月份之前,OCA是2020年制药界的最热门话题。

OCA (商品名Ocaliva) 是由Intercept研发,早在2016年5月获批用于治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC),也是近20年来首个获批治疗PBC的药物。FDA咨询委员原计划于2020年3月26日召开会议,审查其在NASH中的治疗作用。根据三期临床研究的期中分析,Intercept还是一些投机者均预测OCA将望成为FDA批准的第一款治疗NASH肝纤维化的药物。

然而伴随着疫情的进一步恶化,审议推迟至6月底。令人意外地,6月29日,FDA拒绝OCA新药上市申请。

下面我们共同回顾一下OCA开发的背景,对原发性胆道胆管炎(PBC)治疗的批准,以及目前正在进行的NASH试验和FDA审查。

非酒精性脂肪肝 (NAFLD)、胆汁酸和法尼醇X(FXR)受体

NAFLD是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征,与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。可从单纯性脂肪肝经非酒精性脂肪性肝炎(NASH)发展为肝纤维化,甚至导致肝硬化、肝细胞癌(HCC)或肝功能衰竭等终末期肝病。NAFLD和NASH的全球患病率估计分别约为25%和3% – 5%。各个制药公司正因这广阔的市场而热切追求首个批准的NAFLD/NASH药物。

胆汁酸在肝内由胆固醇转变生成,随胆汁从肝脏排出。胆汁酸不仅帮助小肠消化食物中的脂质,它还可以作为FXR的配体与FXR相互作用,开启一系列参与能量代谢的基因表达。FXR不仅通过抑制胆汁酸合成和重吸收,并促进胆汁酸转运出肝细胞,调控肝脏和循环系统胆汁酸浓度,也可以通过触发信号级联抑制肝脂生成的关键调节因子结合蛋白-1(SREBP-1),从而抑制脂肪生成,促进脂肪酸氧化,调控肝脂和血脂。FXR还可以通过激活抑制星状细胞纤维化的关键因子-短小异源二聚体蛋白,这是肝脏星状细胞纤维化活性的关键抑制因子来改善纤维化。

OCA的发现和早期特征

OCA(6-乙基鹅去氧胆酸)最早是由意大利Perugia大学的Pellicciari等人发现,是初级胆汁酸中鹅去氧胆酸的一种新型衍生物。与鹅去氧胆酸相比,OCA具有更强的选择性和FXR活化效力;在动物疾病模型中,对肝坏死和胆汁淤积也有保护作用。


INT-747(OCA)的临床前研究

Intercept 创建于2012年,利用其专利胆酸化技术,专注于新型疗法之开发,治疗慢性肝病和肠道疾病。

INT-747(OCA)的临床前研究获得非常喜人的成就,主要包括以下几个方面:

恢复Zucker大鼠胰岛素敏感性和减少循环葡萄糖和游离脂肪酸水平;
改善高脂饮食诱导的兔子模型的葡萄糖耐受并减少内脏脂肪;
在高脂诱导的糖尿病小鼠模型,减少循环总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平,改善肾功能。
减少Zucker大鼠肝脂生成基因和糖异生基因的表达,减轻脂肪变性和组织病理学
在胆管结扎大鼠模型中,降低肝星状细胞胶原基因表达,预防肝纤维化
INT 747临床1期研究
2006年,INT 747成为第一个进入临床研究的FXR激动剂。Intercept宣布成功完成1a期单次口服耐受性研究,并继续在健康志愿者中进行1b期研究。届时,Intercept完成了4100万美元的股权融资,旨在进行PBC和其他肝病的临床研究。

早期2期研究: PBC和NAFLD
2007年,INT-747(OCA)被FDA批准用于PBC治疗。这种自身免疫性疾病的特征是肝胆管的破坏和胆汁在肝脏的积聚,导致炎症、瘢痕和肝硬化。由此,Intercept获得了另一轮2500万美元的股权融资,帮助启动了后期的三项研究。其中,前两项研究集中于PBC研究,而第三项研究则招募了推测患有NAFLD的2型糖尿病患者。

2期PBC的结果非常合乎预期。连续12周每日口服10 -至50mg INT 747,可显著降低PBC患者肝损伤的血清标志物水平,包括:主要终点碱性磷酸酶 (ALP)和二级终点谷氨酰转肽酶 (GGT)和丙氨酸转氨酶 (ALT)。INT 747作为一种单一疗法,在已经接受熊去氧胆酸治疗的患者中进行了测试,结果具有可比性。INT 747在长达12个月开放标签期间耐受良好; 报道的最常见的不良反应是瘙痒,但这已然是PBC的常见症状。

为期六周的糖尿病合并NAFLD试验也取得了令人鼓舞的结果,包括显著提高胰岛素的敏感性,降低循环GGT和ALT水平。治疗剂量达50mg时,可观察到显著的体重减轻。第二阶段试验的积极结果使Intercept在2010年第一季度获得2500万美元B轮融资。

第2期研究:NASH和PBC
Intercept开始推动INT 747,现在通常称为OCA,进入临床2b阶段和3试验。2011年3月, OCA在NASH治疗试验 (FLINT, 2b) 开始招募活检为NASH的患者。2012年12月,Obeticholic Acid在原发性胆汁性肝硬化 (POISE)患者中的三期研究开始招募经活检确诊为PBC的患者。

在试验运行前,Intercept发布了几项有关许可和融资的重要声明。与日本Dainippon Sumimoto Pharma Co.达成了一项许可协议,旨在在日本和中国开发和商业化OCA。2012年8月获得了3000万美元的C轮融资,紧随其后的是首次公开募股的注册。

在FLINT试验中,患者接受安慰剂或25mg OCA的每日口服剂量。表面上看,基于积极实验结果,该试验最终于72周提前结束。报道的主要结果是: 接受OCA治疗的患者中,45%的患者证实活检后NAFLD活性评分 (NAS)至少降低了2分(总分为8分) ,而安慰剂组为21%。在NAS评分系统中的所有的指标都可以看到改善。Intercept随后宣布,事后分析显示,OCA组在疾病进展的危险因素中有显著的应答率,包括纤维化分期、2型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖等。

FLINT试验的积极结果于2014年1月9日宣布。Intercept的股价在一夜之间从72美元飙升至497美元。1月10日股市收盘后,美国糖尿病和消化肾病研究所采取了不寻常地步骤,披露了在OCA组中观察到明显的脂质异常。这一披露导致该公司股票每股暴跌200美元。Intercept未能及时披露这些调查结果,为该公司与其股东之间的大规模和解埋下了隐患。

更重要的是,脂质异常成为了OCA一个挥之不去的安全担忧。一项后续监测研究显示,在FLINT试验中,OCA治疗与12周时小VLDL颗粒、大和小LDL颗粒的增加以及HDL颗粒的减少有关。这些脂蛋白浓度在停药24周后恢复至基线值,这表明OCA可能需要与他汀类药物联合使用才能安全用于NASH治疗。

在12个月的POISE试验中,患者给予安慰剂,每天口服10mg OCA,或5mg滴定到10mg。主要成果目标得以稳固实现:在短短两周内,ALP和胆红素(肝脏疾病的替代指标)显著降低,呈剂量依赖型。其他次要终点也得到了满足,包括GGT、ALT和AST的减少。

第3期NASH研究和PBC的审批

2015年1月,Intercept宣布OCA获FDA授予NASH治疗的 “突破性疗法称号” 。这是基于其2期试验(包括FLINT)的实力。该名称可以加快针对严重或威胁生命的未满足医疗需求的新药开发和审查。

Intercept宣布他们正在招募其NASH第三阶段试验:随机全球3期研究,以评估OCA治疗对NASH纤维化的影响。这项研究规模很大,最终纳入了2480名参与者,其中包括2期或3期纤维化的NASH受试者。研究的主要结局目标是改善纤维化分期1分和/或NAS评分2分,而不恶化另一个。中期评估日期定为72周。

随着这一关键的3期NASH试验的进行,FDA于2016年5月加速批准OCA用于治疗PBC,并以商业名称Ocaliva®进入市场。在批准时,尚未证明可以长期改善生存率,进展到肝硬化和以及其他治疗。这些最终将在2019年POISE开放标签扩展的结论中得到证实:PBC患者5年的OCA治疗与疾病特征的改善或稳定有关,包括导管损伤、纤维化和胶原形态测量。

第二阶段是OCA治疗期间脂蛋白管理的研究:联合OCA和他汀类药物监测血脂。这表明,阿托伐他汀可减轻OCA引起的LDL升高,且该组合安全且耐受性良好。

然而,并非所有的消息都是好消息。2017年9月,FDA发布了一份关于使用OCA导致严重肝损伤或死亡的安全公告。其中包括由于PBC和心血管疾病导致肝损害恶化的病例。Intercept指出患者被错误地使用了每日一次而不是每周两次的剂量,并向医生发布了明确的标签剂量指南。


NDA备案和AdCom延期

2019年9月,REGENERATE公布了积极的中期结果。Intercept提交了用于NASH治疗的NDA申请,并宣称OCA是唯一可满足该适应症3期研究主要终点的研究性治疗。25mg的给药剂量达到了主要终点,证明肝纤维化有显著改善(≥1期),而NASH没有恶化(与安慰剂相比,p=0.0002)。NASH疾病的其他关键标志物 (ALT、AST、GGT、ALP)也降低。然而,NAS评分没有得到显著的提高。此外,25mg剂量瘙痒发生率较高(51%,安慰剂组为19%)。

FDA接受了NDA,并设定了2020年3月26日的加速目标行动日期,并表示计划在此之前召开一个不具约束力的AdCom会议。3月26日,Intercept宣布,受COVID 19大流行影响,已将AdCom会议推迟到6月9日(之前推迟的4月22日) 。重新确定的期限是不确定的: Intercept于6月29日宣布日他们收到了完整的答复函,声明该机构将不会召集AdCom,并认为OCA的预期结果不足以超过支持加速批准NASH的潜在风险。建议Intercept提供正在进行的REGENERATE后续有效性和安全性数据,以评估是否达到获益风险比。

市场份额
Ocaliva目前的价格定位是每位PBC患者每年79万美元。一项模拟试验估计,这种新的护理标准将PBC治疗的终生成本从以前的治疗标准熊去氧胆酸从$ 63K增至$ 902K。这意味着每增加一个质量调整生命年将增加473K美元。如果OCA能成为NASH患者群体的标准治疗药物,那么这个价格标签有望降低。尽管成本高,安全问题挥之不去,患者人数有限,Ocaliva全年净销售额在2018年为1.778亿美元,在2017年为1. 292亿美元。如果NASH市场获得批准,几乎可以肯定这些数字将达到数十亿美元。

OCA的未来和 NASH药物开发市场的现状

OCA仍然被认为是我们的首款NASH治疗的领先者,但如果可以证明其益处超过安全方面的考虑,OCA可能仍然需要很长时间才能获得批准。Intercept宣布希望尽快与FDA会面,讨论下一步的解决方案。

对于Intercept的挑战者来说,用一句话概括 :场上人满为患,但损耗却很高。股东们或许可以对之前被认为是亚军的不幸遭遇中得到安慰: Genfit宣布其双重过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂elafibranor的处于关键的3期研究失败。该试验的失败主要目标主要结果和治疗时间与REGENERATE相似,有效地将elafibranor降级为失败的NASH药物的墓地

其他处于3期的药物包括Allergan’s的cenicriviroc,一种趋化因子受体抑制剂; Galmed的Aramchol(脂肪酸和胆汁酸偶合物)正处于3/4期试验的招募阶段。最后,Madrigal最近公布了Resmetirom(MGL-3196, 甲状腺激素受体-β激动剂),包括3个月治疗后肝脏脂肪减少。

与此同时,OCA已经或正在进行针对多种其他代谢性疾病的2/3期临床试验,尽管没有一项像NASH那样有利可图。这些疾病包括门脉高压,胆汁酸腹泻,原发性硬化性胆管炎。此外,Intercept最近完成了已诊断为肝硬化的NASH(REVERSE)的3期临床试验的注册。
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